En una mañana aparentemente normal, las principales ciudades de Estados Unidos son sacudidas por una serie de muertes inexplicables y violentas. Las víctimas, de diversas edades y orígenes, mueren repentinamente y sin razón aparente, dejando a la sociedad en un estado de shock y desconcierto. Los informes indican que estas muertes ocurren simultáneamente en varias ciudades, pero la causa sigue siendo un misterio.
Elliot Moore (interpretado por Mark Wahlberg), un profesor de ciencias en Filadelfia, se convierte en uno de los primeros en darse cuenta de la magnitud del evento. La situación se torna rápidamente caótica y peligrosa, y Elliot decide que la mejor opción es escapar de la ciudad con su esposa Alma (interpretada por Zooey Deschanel), su amigo Julian (interpretado por John Leguizamo), y la hija de Julian, Jess.
Juntos, emprenden un viaje hacia una región rural de Pensilvania con la esperanza de encontrar seguridad y tranquilidad lejos del caos urbano. Sin embargo, pronto descubren que el fenómeno mortal parece seguirlos a donde quiera que vayan. Cada nuevo refugio se convierte en una trampa, y el pánico y la desesperación aumentan a medida que intentan entender y escapar de la amenaza que persiste sin importar dónde se encuentren.