La película comienza con Gerry Lane (Brad Pitt), un antiguo empleado de las Naciones Unidas, viviendo una vida familiar idílica en Filadelfia. Sin embargo, su mundo se desmorona rápidamente cuando un misterioso virus arrasa con el mundo, convirtiendo a las personas en rabiosos y sedientos de sangre. Gerry, junto con su esposa e hijos, se ve obligado a huir de su hogar mientras la ciudad se sume en el caos.